Zastosowania kliniczne retinoidów w dermatologii

Termin „retinoidy", wprowadzony w 1976 r., obejmuje retinol (witaminę A) oraz jego naturalne i syntetyczne analogi. Witamina A jest witaminą rozpuszczalną w tłuszczach. W organizmie człowieka stanowi niezbędny czynnik wzrostowy, wpływając przede wszystkim na wzrost i prawidłowy stan komórek nabłonka. Metabolitem retinolu jest retinal, składnik czerwieni wzrokowej - rodopsyny, barwnika siatkówki, dzięki któremu możliwe jest widzenie w słabym oświetleniu. Wspólnie z niektórymi karotenoidami, witamina A jest odpowiedzialna za odporność komórkową i humoralną, może również hamować karcynogenezę (13). Witamina A jest metabolizowana w wątrobie, a następnie utleniana do kwasu retinowego. Istnieją dwa izomery tego kwasu: kwas 13-cis-retinowy (izotretinoina) i kwas all-trans- retinowy (tretinoina), które różnią się przestrzenną strukturą oraz szybkością eliminacji z ustroju.
Retinoidy wpływają na różnorodne procesy biologiczne (regulują proliferację, różnicowanie komórek oraz apoptozę) poprzez zmianę aktywności genów, działając podobnie do hormonów, za pomocą receptorów jądrowych odkrytych w 1987 r. Istnieją dwie rodziny tych receptorów:
1. RAR's (retinoic acid receptors) - a, p, y.
2. RXR's (retinoid X receptors) - a, p, y.
Receptory retinoidowe występują jako dimery (RAR tworzą heterodimery z RXR, natomiast RXR mogą występować jako homodimery, tworzyć heterodimery z RAR lub innymi receptorami jądrowymi). Zarówno RAR, jak RXR regulują ekspresję genów na drodze dodatniego sprzężenia zwrotnego, przez wiązanie z regionem promotorowym docelowego genu; mogą także wykazywać ujemne sprzężenie zwrotne poprzez wzmacnianie działania innych czynników transkrypcyjnych takich jak AP 1, aktywującej proliferację komórkową i procesy zapalne (6).
Receptory retinoidowe znajdują się w naskórku (RAR ot oraz RAR y), w skórze właściwej (RAR P), mieszkach włosowych i gruczołach łojowych.
Ze względu na budowę i właściwości wyróżniamy 3 generacje retinoidów:
I generacja - retinoidy naturalne, działające nieselektywnie - retinol (witamina A) i jej metabolit retinal, tretinoina, izotretinoina,
II generacja - retinoidy monoaromatyczne, syntetyczne analogi witaminy A (etretinat, acitretina),
III generacja - retinoidy poliaromatyczne, charakteryzujące się selektywnym działaniem receptorowym (arotynoid, adapalen, tazaroten).
Mechanizm miejscowego działania retinoidów

Poprzez działanie na swoiste receptory, retinoidy wykazują zdolność regulowania procesów rogowacenia i różnicowania keratynocytów, zmniejszają przyleganie i ułatwiają złuszczanie korneocytów, pobudzają syntezę kolagenu i angiogenezę. Hamując przemiany kwasu arachidonowego, zależne od lipooksygenazy, zmniejszają stan zapalny. Działanie retinoidów polega także na normalizacji procesów złuszczania w przewodach gruczołów łojowych, a poprzez umożliwienie ewakuacji wydzieliny gruczołów prowadzi do ograniczenia komedogenezy (21).
Mechanizm ogólnego działania retinoidów

Retinoidy podane ogólnie, łączą się w surowicy krwi z RBP (plasma retinol-binding protein), a następnie z TTR (plasma protein transthyretin). Kompleks ten transportowany jest do cytozolu i wiąże się z jedną z protein cytozolowych (CRBP- cellular retinol binding protein lub CRABP-cytosolic retinoic acid binding protein). Następnie przenoszony jest do jądra komórkowego, gdzie oddziałuje bezpośrednio na receptory jądrowe RAR i RXR (20).
Pomimo znamiennego wpływu terapeutycznego, jaki retinoidy wywierają w wielu chorobach dermatologicznych, są lekami wywołującymi wiele objawów ubocznych. Posiadają także istotne przeciwwskazania.
Przeciwwskazania

Ograniczenie stosowania retinoidów wynika przede wszystkim z teratogenności tych leków, nie wolno ich stosować u kobiet w ciąży. Odnosi się to również do kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących efektywnej antykoncepcji na cztery tygodnie przed, w trakcie oraz do dwóch lat po zakończeniu leczenia (acitretina - Neotig-son), a w przypadku izotretinoiny (Roaccutane) - na miesiąc przed, podczas leczenia i do dwóch miesięcy po zakończeniu przyjmowania preparatu. Przed rozpoczęciem leczenia retinoidami, pacjentka musi przedstawić negatywny wynik wiarygodnego testu ciążowego, wykonanego na 2 tygodnie wcześniej. Stosowanie retinoidów w pierwszym trymestrze ciąży może wywołać u płodu poważne zaburzenia rozwojowe obejmujące wady twarzoczaszki (wodogłowie, małogłowie), mikroftalmię (małoocze), wady rozwojowe ucha zewnętrznego, układu sercowo-naczyniowego, centralnego układu nerwowego. Dlatego pacjentka musi bezwzględnie przestrzegać skutecznych metod zapobiegania ciąży.
Następnym ograniczeniem zastosowania retinoidów są: znaczne upośledzenie czynności wątroby lub nerek, otyłość, cukrzyca, a także podwyższenie stężenia lipidów w osoczu oraz hiperwitaminoza A. Nie należy podawać retinoidów równocześnie z tetracyklinami, ponieważ może to wywołać wzrost ciśnienia śródczaszkowego. Przeciwwskazane jest także łączenie retinoidów z meto-treksatem, opisywano przypadki występowania zapalenia wątroby w trakcie takiej kuracji. Ryzyko wystąpienia hiperwitaminozy A wzrasta przy jednoczesnym podawaniu retinoidów łącznie z preparatami witaminy A. Oczywistym ograniczeniem stosowania jest nadwrażliwość na retinoidy (15).
Działania niepożądane

Działania niepożądane w większości przypadków zależne są od dawkowania leku i na ogół ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu. Zdarza się, że obserwowane jest przejściowe nasilenie objawów choroby po rozpoczęciu leczenia (15).
Objawy związane z hiperwitaminozą A

Najczęściej obserwuje się suchość i wysychanie błon śluzowych np. jamy ustnej, nosa (prowadzącą do krwawień), krtani (chrypka), spojówek (zapalenia, przemijające zmętnienia rogówki lub owrzodzenia rogówki, nietolerancja szkieł kontaktowych). Podczas podawania retinoidów zdarzały się przypadki osłabienia widzenia w ciemności, ustępujące zwykle po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas obsługiwania urządzeń i prowadzenia pojazdów mechanicznych w nocy.
Układ kostno-mięśniowy

Obserwowano bóle mięśni i/lub stawów, zwiększenie stężenia CK w surowicy, przy stosowaniu retinoidów w dużych dawkach - hiperostozę (nadmierne kostnienie stawów, zwapnienia ścięgien i więzadeł, osteoporozę, u dzieci przyspieszenie kostnienia chrząstek nasadowych z opóźnieniem wzrostu).
Skóra i przydatki skóry

Najczęstsze działania uboczne dotyczące skóry, włosów i paznokci to: świąd, suchość, ścieńczenie skóry i łuszczenie, zwłaszcza na dłoniach i stopach, rumień, wzmożona potliwość, osutka, zniekształcenie płytek paznokciowych (dystrofia), zanokcica, ziarniniak ropotwórczy, przerzedzenie i wypadanie włosów, odwracalne łysienie, hirsutyzm. Niekiedy u pacjentów może wystąpić nadwrażliwość na światło, reakcje fotouczuleniowe, przebarwienia.
Zaburzenia psychiczne i OUN

Dość rzadko występują zaburzenia zachowania, depresja, bóle głowy, uczucie osłabienia i zmęczenia, wzrost ciśnienia śródczaszkowego (pseudotumor cerebri).
Przewód pokarmowy

Opisywane są przypadki występowania nudności, chorób zapalnych jelit (zapalenie jelita krętego), zapalenia trzustki. U pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub krwawienie należy natychmiast przerwać podawanie retinoidów.
Zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych

Występuje przemijające i odwracalne podwyższenie poziomu transaminaz, niekiedy zapalenie wątroby. Istotna jest wówczas redukcja dawki lub odstawienie leku.
Układ oddechowy

Bardzo rzadko mogą występować przypadki skurczu oskrzeli.
Zaburzenia odporności:

Najczęstsze są zakażenia bakteriami Gram-dodatni-mi miejscowe lub układowe (np. gronkowiec złocisty).
Wyniki badań laboratoryjnych:

Podczas terapii retinoidami obserwowane są: leuko-penia, erytropenia, obniżenie hematokrytu, przyspieszenie opadania krwinek.
Dość częste są zaburzenia gospodarki lipidowej (zwiększenie stężenia trójglicerydów i cholesterolu w surowicy, zmniejszenie frakcji HDL cholesterolu, podwyższenie frakcji LDL). U pacjentów z grup podwyższonego ryzyka (zaburzenia metabolizmu lipidów, cukrzyca, otyłość, alkoholizm) długotrwałe przyjmowanie retinoidów nasila niebezpieczeństwo przyspieszenia miażdżycy i choroby wieńcowej serca.
Retinoidy znalazły szerokie zastosowanie w dermatologii, stosowane są zarówno miejscowo, jak i ogólnie. Najważniejsze wskazania do ich stosowania stanowią:
Zastosowanie retinoidów w dermatologii

Trądzik pospolity i trądzik różowaty.
Choroby grudkowo-złuszczające (łuszczyca, liszaj płaski, łupież czerwony mieszkowy).
Genodermatozy z zaburzeniami rogowacenia (choroba Dariera, rybia łuska).
Stany przednowotworowe (rogowacenie słoneczne, leukoplakia błony śluzowej jamy ustnej).
Xeroderma pigmentosum.
Choroby rozrostowe (rogowiak kolczystokomórkowy, rak kolczystokomórkowy, skórne postaci chłoniaków wywodzących się z komórek T).
Choroby autoimmunologiczne (toczeń rumieniowaty).
Choroby wirusowe (brodawki płaskie, mięczak zakaźny).

TRĄDZIK POSPOLITY (ACNE VULGARIS)

Trądzik pospolity należy do najczęstszych chorób dermatologicznych. Etiopatogeneza choroby jest wieloczynnikowa: nadmierne rogowacenie ujść gruczołów łojowych, przerost gruczołów łojowych i nadmierny łojotok, zaburzenia aktywności hormonów płciowych, zakażenia bakteryjne (Propionibacterium acnes). W leczeniu trądziku retinoidy mogą być stosowane miejscowo i ogólnie, w zależności od stopnia nasilenia zmian chorobowych.
Leczenie miejscowe

Retinoidy są lekiem z wyboru w acne comedonica. Jednym z ważniejszych leków miejscowych jest tretino-ina (Retin -A, Airol, Atrederm, Avita), która normalizuje procesy rogowacenia, wpływając na metabolizm keratynocytów. Dostępne są preparaty o stężeniu od 0,025% do 0,1% w postaci kremu, żelu oraz roztworu. Tretinoina cechuje się dość silnym działaniem drażniącym, dlatego zaleca się rozpoczęcie terapii od niższego stężenia i aplikacji leku co drugi -trzeci dzień, przechodząc stop­niowo do codziennego stosowania. Lek powinien być stosowany na umytą, suchą skórę. Podczas kuracji nie należy stosować fototerapii i unikać ekspozycji na promieniowanie słoneczne (zaleca się stosowanie preparatów retinoidowych wieczorem).
Nową forma tretinoiny jest Retin -A Micro, 0,1% żel, połączenie tretinoiny z mikrosferami, dzięki którym lek jest wolniej uwalniany i lepiej tolerowany, działa również selektywnie na mieszki włosowe, absorbuje warstwę łoju ze skóry. Preparat nie daje reakcji fotouczuleniowych (7).
Retinoidem o zbliżonym działaniu do tretinoiny jest izotretinoina, która wykazuje działanie przeciwzapalne, ale jest lepiej tolerowana, ze względu na mniejsze działanie drażniące. Preparaty o stężeniu 0,05% należy stosować 1-2 razy dziennie.
Do retinodów najnowszej generacji wprowadzonych do leczenia trądziku należą adapalen i tazaroten.
Adapalen (Differin) to retionoid III generacji, działający selektywnie na receptory RAR y znajdujące się w naskórku. Dzięki temu rzadziej wywołuje objawy podrażnienia. Siła działania przeciwzapalnego w porównaniu z tretinoiną jest większa, poza tym ogranicza wydzielanie łoju poprzez wpływ na sebocyty. Może być stosowany bez względu na nasłonecznienie (także w porze let­niej), ponieważ jest fotostabilny (12). Lek ten produkowany jest w postaci 0,1% żelu i kremu. Jest zalecany w trądziku zaskórnikowym niezapalnym (monoterapia) oraz w trądziku zapalnym (w leczeniu skojarzonym z antybiotykiem), a także w leczeniu podtrzymującym. Stosuje się go wówczas co trzeci dzień w celu zapobiegania nawrotom.
Tazaroten (Tazorac, Zorać) wpływa selektywnie na receptory RAR (ł i RAR y, wykazuje działanie antyprolifera-cyjne i przeciwłojotokowe. Jest dostępny w postaci 0,1 % żelu, aplikowanego raz dziennie. Nie wywołuje nadwrażliwości na światło słoneczne. Istnieją doniesienia, że w porównaniu z tretinoiną stosowanie tazarotenu raz dziennie zmniejsza występowanie grudek, otwartych zaskórników i krost (21).
W przeprowadzonym przez Shalita i wsp. wieloośrodkowym, kontrolnym badaniu na grupie 375 pacjentów z łagodnymi i średnio nasilonymi zmianami trądzikowymi stwierdzono, że zastosowanie 0,1% tazarotenu w postaci żelu spowodowało zahamowanie komedogenezy i redukcję zmian zapalnych, było bezpieczne i dobrze tolerowane przez pacjentów (19). Bernshad i wsp. otrzymali podobne rezultaty podczas przeprowadzonego badania, w którym brało udział 81 pacjentów z trądzikiem, stosujących miejscowo tazaroten w postaci 0,1% żelu przez 12 tygodni (2).
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w przypadku miejscowego stosowania retinoidów są: nadmierne wysuszenie, złuszczenie oraz zaczerwienienie skóry.
Leczenie ogólne

W leczeniu ogólnym trądziku zastosowanie znalazła izotretinoina (kwas 13- cis witaminy A), która działa keratolitycznie, przeciwłojotokowo, przeciwzapalnie (poprzez zmniejszenie chemotaksji leukocytów) oraz przeciwbakteryjnie (hamuje rozwój Propionibacterium acnes).
Wskazanie do stosowania isotretinoiny (preparat Ro-accutane, kapsułki 10 mg lub 20 mg) stanowią:

Trądzik o przebiegu piorunującym (acne fulminans).
Trądzik bliznowaciejący (acne cicatricans).
Trądzik skupiony (acne conglobata).
Trądzik ropowiczy (acne phlegmonosa).
Trądzik grudkowo-krostkowy, nasilony, oporny na inne metody leczenia.

Izotretinoinę podaje się doustnie w dawce 0,5-1,0 mg/kg mc. na dobę przez ok. 16-20 tygodni, do łącznej dawki minimum 120 mg/kg. Leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od większej dawki, aby po 4 tygodniach dostosować ją w zależności od nasilenia objawów do osiągniętego efektu klinicznego. Isotretinoina jest lekiem silnie teratogennym, dlatego terapię można rozpocząć po wykluczeniu ciąży i zapewnieniu skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz do 2 miesięcy po jego zakończeniu (niezbędne jest pisemne oświadczenie pacjentki). Lek ten wywołuje wiele objawów ubocznych, zależnych od dawki i czasu terapii.
Najczęstsze z nich to:

Powikłania skórno-śluzówkowe: wysychanie i złuszczanie czerwieni wargowej, zapalenie spojówek i brzegów powiek, suche zapalenie błon śluzowych nosa (krwawienia z nosa), suchość i rumień skóry twarzy.
Objawy narządowe: bóle głowy, bóle mięśni, bóle lub sztywność stawów i dolnego odcinka kręgosłupa, pseudotumor cerebri.
Zaburzenia biochemiczne: wzrost stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, transaminaz, trójglicerydów, cholesterolu oraz jego frakcji (HDL, LDL).

TRĄDZIK RÓŻOWATY (ROSACEA)

Udowodniono skuteczność izotretinoiny w dawce 0,2-1,0 mg/kg mc. na dobę, stosowanej przez 2-6 miesięcy w leczeniu trądzika różowatego, jak również jego odmian (rhinophyma, dermatitis perioralis) (1).

ŁUSZCZYCA (PSORIASIS VULGARIS)

W leczeniu łuszczycy stosowane są syntetyczne, aromatyczne pochodne witaminy A, które normalizują proliferację i różnicowanie keratynocytów, regulują różnicowanie nabłonkowe, zmniejszają chemotaksję granulocytów obojętnochłonnych w naskórku. Poprzez hamowanie aktywności dekarboksylazy ornitynowej i zmniejszenie syntezy poliamin hamują syntezę DNA komórek w naskórku łuszczycowym (8).
Retinoidy wykazują znaczną skuteczność w wielu postaciach klinicznych łuszczycy. Najważniejszymi wskazaniami są:

uogólniona łuszczyca krostkowa,
ograniczona łuszczyca krostkowa w leczeniu skojarzonym z fotochemioterapią - Re PUVA,
erytrodermia łuszczycowa,
łuszczycowe zapalenie stawów w leczeniu skojarzonym z fotochemioterapią Re PUVA,
ciężkie postaci łuszczycy zwykłej uogólnionej o ciężkim przebiegu, opornej na inne metody leczenia (w leczeniu skojarzonym z fotochemioterapią Re PUVA).

Istnieje również możliwość zastosowania retinoidów w łuszczycy plackowatej obejmującej powyżej 10% powierzchni skóry, dłoniowo-podeszwowej, łuszczycy dystalnych części kończyn (acrodermatitis continua Hallo-peau) (18).
W leczeniu ogólnym stosuje się acitretinę (Neotiga-son, kapsułki 10 mg i 25 mg) w dawce 0,3-0,5 mg/kg mc. (do 50 mg/dziennie). Jedynie w przypadku łuszczycy krostkowej należy zwiększyć dawkę acitretiny do 1 mg/kg, mc., a następnie w miarę uzyskiwania poprawy klinicznej zredukować do dawki podtrzymującej indywidualnej dla określonego pacjenta. Leczenie powinno być kontynuowane przez około 4 miesiące. Bardzo korzystne działanie, szczególnie w przypadkach opornych łuszczycy zwykłej, ma leczenie skojarzone retinoidy + promieniowanie ultrafioletowe (promienie UVB -Re - SUP lub fotochemioterapią - R e - PUVA). Począt­kowo podaje się retinoidy przez okres około 10 do 14 dni w dawce 0,5 mg/kg (25-50 mg/dz.), a następnie dołącza się leczenie PUN/A/SUP, ze zmniejszeniem dawki leku do 0,2-0,3 mg/kg mc. (21). Retinoidy można łączyć również z leczeniem miejscowym cygnoliną, a także pochodnymi witaminy D z którymi wykazują działanie synergistyczne. Spośród leków podawanych ogólnie związki te, w porównaniu z metotreksatem i cyklosporyną A, powodują dłuższe okresy remisji (20).
W celu uniknięcia skutków ubocznych ogólnego stosowania retinoidów, podejmowane są próby leczenia miejscowego retinoidem nowej generacji - tazarotenem.
Tazaroten oraz jego metabolit kwas tazarotenowy należą do nowej klasy retinoidów nazywanej retinoidami acetylowanymi.
Tazaroten jest lekiem prekursorowym, natomiast właściwe działanie lecznicze wykazuje jego metabolit (kwas tazarotenowy) ze względu na powinowactwo do rodziny receptorów RAR, zwłaszcza do RAR P oraz RAR y. Nie łączy się z receptorami RXR, dzięki temu wykazuje znaczną specyfikę działania. Tazaroten jest pierwszym miejscowo stosowanym retinoidem o udokumentowanym działaniu w leczeniu łuszczycy. Wpływa on na trzy główne czynniki patogenetyczne w łuszczycy: hiperproliferację keratynocytów, nadmierne ich różnicowanie oraz infiltrację komórek zapalnych. Istnieją doniesienia o przeprowadzonych badaniach klinicznych, z zastosowaniem tazarotenu, podczas których wykazano spadek nadmiernego różnicowania keratyno­cytów. U pacjentów z łuszczycą zastosowanie tazarotenu w postaci 0,05% żelu 2 razy dziennie przez 2 tygodnie powodowało taki efekt (4). Przeprowadzone badania histopatologiczne wykazały redukcję hiperkeratozy, obniżenie akantozy, odbudowę warstwy ziarnistej. Towarzyszyła temu normalizacja poziomu czynników różnicowania naskórkowego - wzrost ekspresji filagryny w górnej części warstwy kolczystej i ziarnistej, obniżenie poziomu transglutaminazy keratynocytowej w warstwie ziarnistej i rogowej, a także obniżenie poziomu inwolukryny. W badaniach klinicznych przeprowadzonych przez Es-gleyes-Ribota i wsp. zastosowanie tazarotenu o stężeniu 0,05% powodowało obniżenie ekspresji naskórkowych czynników wzrostu, keratyn K16 i K6 (odpowiedzialnych za hiperproliferację). Badania na hodowlach ludzkich keratynocytów oraz komórkach mięsaka Kaposie-go wykazały, że tazaroten obniża stężenie interleukiny 6, cytokiny odpowiedzialnej za procesy zapalne (3).
W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo leczenia miejscowego łagodnej i umiarkowanie nasilonej łuszczycy żelem zawierającym tazaroten w różnych stężeniach (0,01%, 0,05% oraz 0,1%), przeprowadzonym przez Kruegera i wsp. wykazano wyraźne zmniejszenie złuszczania i zaczerwienienia oraz ogólnego nasilenia zmian (11).
Podejmowane próby leczenia miejscowego łuszczycy tazarotenem są skuteczne. Lek dostępny jest w postaci żelu o stężeniach 0,05% i 0,1%, zalecany jest raz dziennie. Jest absorbowany w minimalnym stopniu (wchłanianie do krwiobiegu nie przekracza 5% podanej dawki), szybko ulega metabolizmowi, co pozwala zmniejszyć ogólnoustrojową ekspozycję na retinoid oraz działania niepożądane. Siłę działania tazarotenu można porównać z kortykosteroidami III grupy wg klasyfikacji europejskiej, natomiast nie działa on atrofogennie i daje dłuższe okresy remisji (20). Spośród działań ubocznych wymienia się najczęściej podrażnienie, szczególnie na obrzeżach zmian oraz rumień i świąd. Ostatnio przeprowadzane są próby kliniczne leczenia skojarzonego tazarotenem z naświetlaniami promieniami UVB. Badanie przeprowadzone przez Koo i wsp. udowodniło, że połączenie fototerapii UVB i tazarotenu zwiększa skuteczność leczenia, redukując naciek zapalny oraz zmniejszając złuszczania w obrębie ognisk łuszczycowych, poza tym wymaga niższej sumarycznej dawki promieniowania UVB i skraca czas leczenia. Terapia nie powoduje nadwrażliwości na światło, jest dobrze tolerowana przez pacjentów (10).

LISZAJ PŁASKI (LICHEN PLANUS)

Retinoidy powinny być stosowane w rozległych zmianach skórnych i nasilonych wykwitach nadżerkowych w obrębie błony śluzowej jamy ustnej. Stosowane są zewnętrznie (tretinoina 0,05-0,1%) lub ogólnie: izotretinoina - 0,25-0,5 mg/kg mc./24 h; acitretina - 0,25-0,75 mg/kg mc./24 h (20).

ŁUPIEŻ CZERWONY MIESZKOWY (PITYRIASIS RUBRA PILARIS)

Istnieją doniesienia o korzystnym wpływie izotretinoiny stosowanej w dawce 1 mg/kg mc./dobę, na poprawę stanu skóry (zmniejszenie rumienią, nacieku i złuszczania) już w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia. Stwierdzono zmniejszenie stanu zapalnego, złuszczania i skrócenie czasu choroby (20).

CHOROBA DARIERA (MORBUS DARIERI)

Jest to rzadka, przewlekła genodermatoza dziedzicząca się w sposób autosomalny dominujący, przebiegająca z dyskeratozą i akantolizą. W leczeniu wymagane są duże dawki retinoidów: izotretinoina 1,0-2,0 mg/kg mc. na dobę lub acitretina (początkowo w dawce 0,2-0,5 mg/kg mc. na dobę, w miarę klinicznej poprawy w dawce 10 mg co 2-gi lub 3-ci dzień).W przypadkach ograniczonych objawów chorobowych wystarczające może okazać się zewnętrzne stosowanie preparatów zawierających retinoidy (0,05-0,1%) (1,20).

RYBIA ŁUSKA (ICHTYOSIS VULGARIS)

Retinoidy okazały się skuteczne w leczeniu rybiej łuski zwykłej, rybiej łuski sprzężonej z płcią, rybiej łuski wrodzonej. W przypadku rybiej łuski zwykłej możliwe jest stosowanie acitretiny w dawce 0,2-0,5 mg/kg mc./dobę przez 4 tygodnie (dorośli). Możliwe jest także stosowanie izotretinoiny 0,1-0,5 mg/kg mc./dobę. W przypadku rybiej łuski sprzężonej z płcią, w razie konieczności stosuje się acitretinę w dawkach jak wyżej, u dzieci dawka początkowa to 0,5 mg/kg mc./dobę, a podtrzymująca 0,1-0,2 mg/kg mc./dobę. W leczeniu miejscowym zaleca się etretinat w stężeniu 0,05-0,1%. W rybiej łusce wrodzonej konieczne jest włączenie w pierwszych dniach życia dużych dawek leku (etretinat 1 mg/kg mc./dobę) (20).

ROGOWACENIE SŁONECZNE (KERATOSIS ACTINICA)

Rogowacenie słoneczne (nazywane także rogowaceniem starczym) jest zmianą przednowotworową, z której może rozwinąć się rak kolczystokomórkowy. Choroba dotyczy głównie osób w wieku podeszłym, jest wynikiem długotrwałych ekspozycji na słońce. W leczeniu zewnętrznym tretinoina używana łącznie z 5-fluorouracylem wykazuje działanie synergistyczne oraz skuteczny efekt terapeutyczny. W leczeniu ogólnym retinoidy wykazują działanie lecznicze i profilaktyczne, hamując rozwój nowych zmian. Stosowana jest izotretinoina, etretinat i acitretina. Najkorzystniejsze działanie terapeutyczne wykazuje łączenie izotretinoiny (w dawce 0,3 mg/kg mc./dobę) w połączeniu z zewnętrznie stosowanym 5-flu-orouracylem. Dodatkowemu złagodzeniu ulegają wówczas objawy uszkodzeń posłonecznych skóry.
Retinoidy stosowane miejscowo działają także zapobiegawczo w starzeniu się skóry poprzez ograniczenie występowania stanów przed nowotworowych, odbudowę prawidłowych warstw naskórka, odbudowę mikrokrąże-nia, częściowy zanik materiału elastotycznego (tkanki barwiącej się jak włókna sprężyste). Przy stosowaniu ogólnym występuje efekt odwrotny, prawdopodobnie w związku z zaburzeniami syntezy kolagenu (14).
W terapii odmładzającej wpływając na spłycenie zmarszczek i zmniejszenie przebarwień został zaakceptowany tazaroten (Tazorac) . Pod nazwą Avage, przy jednoczesnym stosowaniu filtrów przeciwsłonecznych, ma służyć jako środek pomocniczy w zwalczaniu posłonecznego starzenia się skóry (17).

ROGOWIAK KOLCZYSTOKOMÓRKOWY (KERATOACANTHOMA)

Jest to stan rzekomonowotworowy skóry. Retinoidy stosuje się w terapii postaci rozsianej drobnoguzkowej keratoakanthoma oraz. zmian o umiejscowieniu lub wielkości uniemożliwiającej leczenie innymi metodami. Stosuje się etretinat (dawka dobowa 0,8-1 ,0 kg/mc.) oraz isotretinoinę (dobowa dawka ok. 1-1 ,5 mg/kg mc.) przez kilka miesięcy (1).

LEUKOPLAKIA JAMY USTNEJ (LEUKOPLAKIA MUCOSAE ORIS)

Istnieją doniesienia o korzystnym działaniu zewnętrznie stosowanej izotretinoiny w połączeniu z (3-karotenem stosowanym doustnie. (1).

RAK KOLCZYSTOKOMÓRKOWY (CA SPINOCELLULARE)

Wykazano, że w ciężkich, opornych na leczenie lub zaawansowanych przypadkach raka kolczystokomórkowego skuteczna jest izotretinoina, podawana w dawce 1 mg/kg na dobę przez kilka miesięcy. Może być stosowana w połączeniu z interferonem alfa lub w monotera-

SKÓRNE POSTACI CHŁONIAKÓW WYWODZĄCYCH SIĘ Z KOMÓREK T (C7LC)

Ziarniniak grzybiasty (mycosis fungoides)

Retinoidy są zalecane ze względu na ich wpływ na proliferację i różnicowanie komórek epitelialnych oraz zdolność hamowania angiogenezy. Stwierdzono, że w przypadku mycosis fungoides podawanie izotretinoiny w dawce 1 -2 mg/kg na dobę przez minimum 2 m-ce jest tak samo skuteczne jak stosowanie etretinatu (dawka 0,8 mg/kg na dobę przez co najmniej 3 miesiące). Retinoidem nowej generacji działającym selektywnie na receptory RXR i dzięki temu regulującym ekspresję genów odpowiedzialnych za proliferację i różnicowanie komórek, jest beksaroten. Jest on zarejestrowany w USA w terapii chorych z mycosis fungoides, którzy nie odpowiadają na stosowane wcześniej leczenie.
Beksaroten (Targretin) jest selektywnym retinoidem działającym na receptory RXR. Jest on stosowany we wszystkich stadiach skórnych chłoniaków wywodzących się z komórek T. Istnieją doniesienia o skutecznej i bezpiecznej dla pacjentów terapii tym retinoidem w dawce 300 mg/m2 na dobę. W przeprowadzonym wieloośrodkowym badaniu wzięło udział 70 pacjentów z CTLC w różnych etapach choroby. Odsetek całkowitej odpowiedzi na leczenie wynosił 45%, wzrastał podczas leczenia skojarzonego (PUVA, interferon a, fotofereza poza-ustrojowa) (16).
Retinoidy w leczeniu CTLC mogą być podawane łącznie z chemioterapią, PUVA-terapią, lub interferonem alfa (w dawce od 3 min IU 3 razy w tygodniu do 18 min ID na dobę) (20).

SKÓRA PERGAMINOWATA l BARWNIKOWA (KERODERMA PIGMENTOSUM)

Jest to rzadkie schorzenie, dziedziczone w sposób autosomalny recesywny i cechujące się nadwrażliwością na światło słoneczne, upośledzeniem mechanizmów naprawczych DNA, zwiększeniem występowania raków skóry. Retinoidy w istotny sposób zmniejszają ryzyko wystąpienia nowotworów, wymagają jednak długotrwałego stosowania u pacjentów zXP. Izotretinoinę stosujemy w dawce 1 -2 mg/kg mc./dobę, acitretinę w dawce 0,2-0,5 mg/kg mc. na dobę (1, 20).

TOCZEŃ RUMIENOWATY (LUPUS ERYTHEMATOSUS)

Retinoidy mogą być stosowane w podostrej skórnej postaci tocznia rumieniowatego (subacute cutaneus lu-pus erythematosus, SCLE), a także w przewlekłej ogniskowej postaci tocznia (discoid lupus erythematosus, DLE). W leczeniu ogólnym stosujemy isotretinoinę (80 mg na dobę) lub acitretinę (10-60 mg/dobę) (1, 20).

CHOROBY WIRUSOWE

Retinoidy stosowane miejscowo znalazły także zastosowanie w leczeniu chorób o etiologii wirusowej, takich jak brodawki płaskie (verrucae planae) oraz mięczak zakaźny (molluscum contagiosum). W leczeniu brodawek stosuje się tretinoinę w kremie 0,05-0,1% lub izotretinoinę w żelu 0,05% raz dziennie przez kilka tygodni.
W przypadku mięczaka zakaźnego wskazane jest zastosowanie kremu z tretinoiną o stężeniu 0,025-0,1 % raz dziennie na noc przez 4 do 6 tygodni. Podczas leczenia u dzieci występują często objawy miejscowego podrażnienia (1, 20).
U pacjentów przyjmujących retinoidy konieczna jest kontrola następujących badań laboratoryjnych: OB, morfologii krwi, trombocytów, analiza moczu, badania biochemiczne (stężenie transaminaz, bilirubiny, trójglicerydów i cholesterolu), poziomu glukozy we krwi. Należy pamiętać o interakcji retinoidówztetracyklinami, lekami przeciwdrgawkowymi, metotreksatem oraz alkoholem. Nie należy równocześnie podawać witaminy A.
Retinoidy są grupą leków, które od momentu wprowadzenia do leczenia w latach 80-tych są powszechnie coraz częściej stosowane w wielu dermatozach. Leki te charakteryzują się skutecznym działaniem w wielu przewlekłych schorzeniach dermatologicznych i nie tylko. Systematycznie poszerza się zakres wskazań do ich stosowania, dzięki ich zdolności indukowania różnicowania i bezpośredniego hamowania wzrostu komórek różnych linii nowotworowych. Retinoidy w onkologii wykorzystywane są w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej (5). Trwają próby kliniczne skutecznego zastosowania retinoidów w leczeniu raka jajnika (22), mięsaka Kaposiego, chłoniaków nieziarniczych (non- Hodkin lymphoma) wywodzących się z limfocytów T (6). Receptorowa selektywność działania retinoidów nowej generacji powoduje zwiększenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, związanego z ograniczeniem poważnych działań niepożądanych.
Decyzję o zastosowaniu retinoidów należy jednakpoprzedzić dokładną analizą stanu klinicznego pacjentaoraz porównaniem korzyści wynikających z leczenia z potencjalnymi działaniami ubocznymi i ewentualnymi prze­ciwwskazaniami.

Podsumowanie:
Retinoidy, które są pochodnymi witaminy A, modulowania wielu fizjologicznych procesów, w tym wzrostu komórek, różnicowanie i konserwacji tkanek nabłonkowych. Na podstawie tych retinoidów zostały zatwierdzone do stosowania miejscowego w systemie i stosowania w leczeniu różnych schorzeń skóry, na przykład trądzika, łuszczycy, genodermatoses, nowotwory i kilku innych warunków. Przedstawiono kliniczne wskazania do tych leków w dermatologii, skuteczności i znaczących działań niepożądanych, które mogą być ograniczone przez zastosowanie nowej generacji retinoidów receptor-selektywnych.

Piśmiennictwo

Amichai B., Grunwald M.H.: Isotretinoin in dermatology. J. Derma­tol. Treatment, 2000, Vol. 11:219-240.
Bershad S. et al.: Succesful tre­atment of acne vulgaris using a new method. Arch Dermatol 2002; 138, 4:481-489.
Chandraratna R.A.S.: Tazaroten - first of a new genera-tion of receptor selective retinoids. Br. J. Dermatol 1996;135:18-25.
Es-gleyes-Ribot T. et al.: Response of psoriasis to a new topical retinoid, AGN 190168. J. Am. Acad. Dermatol 1994; 30:581-590.
Gołąb J. et al.: Immunologia, PWN, Warszawa 2002:487.
Johnson A., Chandraratna R.A.S.: Novel retinoids with receptor selectivity and functional selectivity Br.J. Dermatol. 1999; 140 (Suppl.54):12-17.
Johnson A., NunleyJ.R.: Topical therapy for acne vulgaris. Postgraduate Medicine, 2000, 107:3.
Kapłan P.P. et al.: Etretinate therapy for psoriasis: Clinical responses, remission time, epidermal DNA and polyamide responses. J. Am. Acad. Dermatol. 1983, 8:95.
Kaszuba A.: Leczenie ogólne łuszczycy. Medi-press Dermatol 2000, vol 5, 2:3-15.
Koo J.Y.M. et al.: Tazaroten plus UVB phototherapy in the treatment of psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol, 2000, Vol. 43,5:821-8.
Krueger G.G. et al.: The efficacy and safety of tazaroten a new acetylenie retinoid in topical treatment of psoriasis. Arch. Dermatol. 1998, 34:57-60.
Langner A. etal.: Nowa strategia leczenia trądzika pospolitego. Terapia i Leki 2002/XXX/L 11/3:18-21.
Murray R.K., Granner D.: Biochemia Harpera, red. Kokot F., Warszawa 1994 r.
Noszczyk M. i wsp.: Mechanizm zapobiegawczego działania retinoidów w starzeniu się skóry. Przegl. Dermatol. 1997, 84, 3:223-229.
Podlewski J., Chwalibogowska-Podlewska A.: Leki współczesnej te­rapii 1996, 360:477.
Rakshandra Talpur et al.: Optimizing bexaroten therapy for cutaneus T - celi lymphoma. J. Am. Acad. Dermatol. 2002, 47:672-84.
Reuters Health Information, Dermatologica, 2002, 5:50.
Seneczko F. i wsp.: Postępowanie profilaktyczno-lecznicze w łusz­czycy. Klinika Dermatologia vol. 5, No 7:711-717.
Shalita A. et al.: Tazaroten gel is safe and effective in the treatment of acne vulgaris: a mul-ticentre, double blind, vehicle- controlled study. Cutis 1999, 63:349-354.
Szepietowski J.- red. Leczenie chorób skóry i chorób przenoszonych drogą płciową, PZWL, Warszawa 2002 r.
Zasady postępowania w łusz­czycy. Consensus PTD. Przegl. Dermatol. 6/87/2000,465-471.
Zhang D. et al.: Retinoids and ovarian cancer. J. Celi. Physiol. 2000, Oct. 185(1):1-20.
Żaba R.: Etiopatogeneza i leczenie trądzika pospolite­go, Postępy Dermatologii i Alergologii XVIII, 2001/2:130-140.

Źródło - Praca opracowana przez: Anna Bronikowska, Dorota Wojnowska z Katedry i Kliniki Dermatologii i Wenerologii Akademii Medycznej w Lublinie. Kierownik Katedry i Kliniki: doc. dr hab. Grażyna Chodorowska