Streszczenie
Leczenie łuszczycy, choroby o podłożu immunologicznym, sprawia wciąż wiele trudności terapeutycznych. Przewlekle chorzy pacjenci oczekują na lepsze i skuteczniejsze preparaty, dlatego wprowadzenie nowych leków biologicznych może stać się przełomem w leczeniu tej choroby. W pracy przedstawiono cztery nowe leki biologiczne: efalizumab, alefacept, etanercept, infliksimab, które od niedawna stosowane są w leczeniu łuszczycy. Wyniki wykazały całkowite ustępowanie zaawansowanych i przewlekłych objawów chorobowych
oraz wysoką skuteczność w leczeniu opornych i zaawansowanych postaci łuszczycy. Dokonano przeglądu piśmiennictwa dotyczącego nowych leków biologicznych w leczeniu łuszczycy.
WSTĘP
Łuszczyca jest przewlekłą, nawrotową i trudną do wyleczenia chorobą, na którą choruje ok. 2% populacji.
Prawie 2/5 pacjentów z łuszczycą choruje również na łuszczycowe zapalenie stawów (PsA Psoriatic Arthritis) [1]. Dotychczasowe metody leczenia łuszczycy okazały się jeszcze nie w pełni skuteczne i niekiedy połączone z ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych. Często po krótkim okresie remisji obserwuje się nawroty zmian skórnych. Poznanie procesów immunologicznych związanych z etiopatogenezą łuszczycy umożliwiło wprowadzenie nowych, tzw. biologicznych leków, do których należą m.in.: efalizumab, alefacept, etanercept i infliksimab. Każdy z nich charakteryzuje się odmiennym mechanizmem działania.
Główną rolę w etiologii łuszczycy odgrywają limfocyty T, a także wydzielane przez nie cytokiny [2,3,4]. Proces rozpoczyna się od aktywacji limfocytów. Aby doszło do aktywacji komórek, w organizmie muszą pojawić się obce antygeny. Antygen wyłapywany jest przez komórkę, która go prezentuje (APC Antigen Presenting Cell) za pomocą cząsteczki MHC klasy I lub II, a następnie prezentowany jest limfocytom T. Jeżeli komórka T ma odpowiedni receptor TCR, który rozpoznaje antygen, dochodzi do połączenia limfocytu T z APC. Stabilizacja wiązania TCR z MHC możliwa jest, gdy dojdzie do połączenia się drobin adhezyjnych ICAM-1 i LFA-3 na APC oraz LFA-1 i CD2 na powierzchni limfocytów T [5]. Adhezja zachodzi między cząsteczkami ICAM-1 i LFA-1 oraz CD2 i LFA-3. W tym właśnie miejscu działa efalizumab, który blokuje łączenie LFA-1 z ICAM-1 i alefacept uniemożliwiający połączenie LFA-3 z CD2 [6]. Połączenie się cząsteczek adhezyjnych zwiększa siłę wiązania między limfocytem T a APC i dochodzi do aktywacji limfocytu T. Aktywna komórka T trafia do krążenia i w naczyniach krwionośnych zostaje związana ze śródbłonkiem.
Dzięki temu połączeniu może przejść przez ścianę naczynia i trafić do skóry. W skórze rozpoczyna się proces indukcji keratynocytów przez limfocyty T i wydzielane przez nie cytokiny. Limfocyty wydzielają IL-6, 8, 12, INF-A oraz TNF-A [7] (ryc.1).
TNF-A jest cytokiną prozapalną, która odgrywa kluczową rolę w rozwoju łuszczycy i PsA. TNF-A zwiększa liczbę komórek dendrytycznych, które mają zdolność prezentacji antygenu w naskórku, a następnie pobudza dojrzewanie tychże komórek. W konsekwencji dochodzi do wzmożonej prezentacji antygenu limfocytom T i aktywacji limfocytów. Dodatkowo włączają się E-kadheryny, które umożliwiają przyłączenie komórek dendrytycznych do keratynocytów. Ekspresja E-kadheryn zatrzymuje keratynocyty w naskórku, natomiast TNF-A zmniejsza ilość E-kadheryn, co ułatwia komórkom dendrytycznym migracje ze skóry do węzłów, gdzie dochodzi ponownie do aktywacji limfocytów. Jednoczenie TNF-A pobudza naczyniowy ródbłonkowy czynnik wzrostu, który umożliwia migrację leukocytów do skóry i tworzenie nacieków zapalnych. Naczyniowy ródbłonkowy czynnik wzrostu zwiększa również liczbę naczyń krwionośnych, co przyczynia się do wystąpienia objawu Auspitza obserwowanego u chorych na łuszczycę. Etanercept i infliksimab, hamując TNF-A, uniemożliwiają przebieg powyższych procesów i rozwój zarówno skórnych, jak i stawowych zmian chorobowych. W przeprowadzanych badaniach głównym kryterium, na podstawie, którego oceniano skuteczność leków, było PASI (Psoriasis Area and Severity Index) [8]. Skala PASI służy do oceny nasilenia zmian łuszczycowych i waha się w zakresie od 0 (brak zmian) do 72 (ciężkie zmiany). Współczynniki PASI 50, 75, 90 oznaczają odpowiednio redukcję zmian łuszczycowych o 50%, 75% i 90%.
EFALIZUMAB
Efalizumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (ryc. 2), które wykazuje powinowactwo do molekuły CD11a (czyli podjednostki alfa cząsteczki adhezyjnej LFA-1) [9]. LFA-1 jest to cząsteczka adhezyjna, która znajduje się na limfocytach T. W momencie, gdy antygen prezentowany jest limfocytom przez komórkę APC, cząsteczka LFA-1 łączy się z ICAM-1. Połączenie to umożliwia aktywację limfocytu i proliferację keratynocytów.
Mechanizm działania efalizumabu polega na blokadzie cząsteczki LFA-1, co uniemożliwia połączenie się z ICAM1. Blokada ta ma na celu zahamowanie nadmiernej proliferacji keratynocytów i zmniejszenia ilości wykwitów łuszczycowych. Lek podawać można w postaci iniekcji dożylnych i podskórnych.
Badania kliniczne efalizumabu
Efalizumab podawany dożylnie Gottlieb przedstawił immunologiczne i kliniczne efekty leczenia łuszczycy pojedynczymi dawkami efalizumabu[10]. W badaniu wzięło udział 31 pacjentów z przewlekłą łuszczycą, którym podawano dożylnie lek w dawkach 0.03-10.0 mg/kg/tydzień. Działanie leku oceniano na podstawie następujących parametrów: gruboć naskórka, liczba limfocytów T w naskórku i skórze, a także ekspresja ICAM-1. Z grupy 31 pacjentów 3 osoby zostały wykluczone z powodu wystąpienia nudnoci, wymiotów, gorączki i dreszczy po zastosowaniu leku w dawce 0.6 mg/kg. Pacjentów podzielono na 3 grupy. Grupa I 8 pacjentów (efalizumab od 0.01-0.1 mg/kg); grupa II 15 pacjentów (lek w dawce 0.3-1.0 mg/kg); grupa III 5 pacjentów (dawka leku >1.0 mg/kg). Wród pacjentów z grupy III wykazano całkowitą blokadę CD11a, utrzymującą się ponad 14 dni, a w II grupie krócej niż 2 tygodnie. W grupie I wykazano częciową blokadę CD11a. Gruboć naskórka i liczba limfocytów w skórze i naskórku uległa zmniejszeniu tylko w grupie II i III.
W kolejnym, omiotygodniowym badaniu pacjenci otrzymywali efalizumab lub placebo w dawce 0.1 mg/kg i 0.3 mg/kg [11]. Skutecznoć leku była oceniana na podstawie zmian klinicznych i symptomów choroby, brano również pod uwagę PASI, gruboć naskórka i liczbę limfocytów. Pacjentów rekrutowano na podstawie następujących kryteriów: PASI minimalne 12, powierzchnia zajętej skóry zajmująca więcej niż 10%, choroba trwająca dłużej niż 6 miesięcy, wiek od 18 do 70 lat, waga do 120 kg.
Sporód 144 pacjentów objętych badaniem 22 osoby otrzymywały lek w dawce: 0.1 mg/kg, 75 pacjentów 0.3 mg/kg, a 47 osób placebo. rednia PASI u tych pacjentów wynosiła 14,5-17,5. Skutecznoć leczenia była oceniana na podstawie gruboci naskórka, który u pacjentów otrzymujących lek w dawce 0.3 mg/kg uległ zcieńczeniu o 22% w dniu 28, a o 37% w dniu 56. W grupie placebo w dniu 28 gruboć naskórka zmniejszyła się o 10%, a w 56 dniu tylko o 19%. Obniżeniu uległa także liczba limfocytów T w naskórku. W dniu 56 w grupie otrzymującej lek w dawce 0.3 mg/kg liczba limfocytów T zmniejszyła się o 63%, a w grupie placebo o 36%. Również w skórze w grupie otrzymującej lek obserwowano redukcję liczby limfocytów T o 51%, a w grupie placebo o 38%. U pacjentów leczonych dawką leku 0.1 mg/kg wyniki były zbliżone do wartoci uzyskanych w grupie placebo.
Efalizumab podawany podskórnie
W badaniu przedstawionym przez Gordona brało udział 556 pacjentów w wieku od 18 do 75 lat, u których zmiany skórne pokrywały 10% powierzchni ciała, a rednie PASI wynosiło 12 [12]. Pacjentów podzielono na 2 grupy, z których jedna otrzymywała efalizumab w dawce 1 mg/kg/tydzień, a druga placebo. Pod koniec 12 tygodnia terapii 27% pacjentów z grupy otrzymującej lek i 4% badanych z grupy placebo osiągnęło PASI 75. PASI 50 uzyskało 49% pacjentów z grupy I i 14% badanych z grupy II.
Leonardi do badania trwającego 24 tygodnie dobierał pacjentów według następujących kryteriów: wiek od 18-70 lat, przewlekła łuszczyca zajmująca około 10% powierzchni skóry i rednie PASI 12 [13]. Początkowo, przez okres 12 tygodni, pierwsza grupa pacjentów otrzymywała efalizumab w dawce 1 mg/kg, druga 2 mg/kg, a trzecia placebo. Po tym wstępnym okresie PASI 75 zaobserwowano u 39% pacjentów z grupy I i u 27% badanych z grupy II, a tylko u 2% pacjentów z grupy placebo. Pacjenci z grupy I i II, którzy nie osiągnęli PASI 75, zostali godzieleni losowo na dwie grupy. Pierwsza liczyła 123 pacjentów i przez następne 12 tygodni otrzymywała efalizumab (66 osób w dawce 2 mg/kg, a 57 osób w dawce 1 mg/kg), druga grupa liczyła 60 pacjentów i otrzymywała placebo.
W 24 tygodniu PASI 75 uzyskało 19,7% (13/66) pacjentów leczonych 2 mg/kg efalizumabu i 21,1% (12/57) leczonych 1 mg/kg leku, a tylko 6,7% (4/60) z grupy placebo.
Gottlieb opisał efekty skutecznoć efalizumabu stosownego u pacjentów z przewlekłą łuszczycą w wieku od 18 do 70 lat [14]. PASI u tych pacjentów wynosiło 12. Zmiany łuszczycowe zajmowały ok. 15% powierzchni skóry. Pięćdziesięciu siedmiu pacjentów podzielono na 5grup. Chorzy otrzymywali lek w następujących dawkach: grupa A 3 mg/kg, grupa B 0,5 mg/kg, grupa C 0,5-1,0 mg/kg, grupa D 0,7-1,5 mg/kg i grupa E 1,0-2,0 mg/kg. Największa skutecznoć leku była obserwowana u dwóch grup C i E. Duża poprawa zmian skórnych była już zauważalna pomiędzy 7 a 14 dniem terapii. W dniu 56 PASI 50 osiągnęło 52% pacjentów z grupy C i 62% chorych z grupy E. PASI 75 uzyskało 10% pacjentów z grupy C i 30% leczonych z grupy E.
Bezpieczeństwo efalizumabu
Efalizumab stosowany przez okres 12 do 24 tygodni jest lekiem dobrze tolerowanym. Podczas leczenia nie zaobserwowano żadnych infekcji oportunistycznych, hepatotoksycznoci, neurotoksyczności ani rozrostów nowotworowych [10,11,12,15]. W pojedynczych przypadkach obserwowano: bóle głowy, dreszcze, podwyższoną temperaturę, osłabienie, nudności i wymioty. Objawy te zmniejszały się, lub całkowicie ustępowały w trakcie trwania terapii. Należy jednak pamiętać, że jest to lek immunosupresyjny, który może zwiększać ryzyko występowania poważnych infekcji, trombocytopenii, a także nowotworów, szczególnie u tych pacjentów, którzy mają predyspozycje lub w przeszłości wykryto u nich zmiany rozrostowe.
ALEFACEPT
Alefacept jest proteiną zbudowaną z cząsteczki LFA-3 i ludzkiej IgG 1 (ryc. 2) [16]. Mechanizm jego działania jest bardzo podobny do efalizumabu. Różnica polega na tym, iż alefacept przyłącza się do CD2 na powierzchni limfocytu i w ten sposób uniemożliwia połączenie się CD2 z LFA-3. Wywołuje także apoptozę limfocytów T CD4+ poprzez przyłączenie się receptora Fc?RIII na komórkach NK i makrofagach. Tak, więc ma podwójny system działania polegający na blokowaniu i zmniejszaniu liczby krążących limfocytów T CD4+. Lek może być podawany dożylnie lub domięśniowo.
Badania kliniczne alefaceptu
Alefacept podawany dożylnie W badaniu opisanym przez Kruegera lek podawano pacjentom z przewlekłą łuszczycą dożylnie w dawce 7.5 mg/tydzień [17]. Badanie składało się z 2 tur trwających po 12 tygodni. Pacjenci zostali losowo podzieleni na 3 grupy. Grupa I otrzymywała alefacept w trakcie obu 12 tygodni, grupa II przez pierwsze 12 tygodni otrzymywała alefacept, a przez następne 12 tygodni placebo, grupa III przez pierwsze 12 tygodni placebo, a przez następne 12 tyg. alefacept. Skutecznoć leczenia oceniano na podstawie PASI. Podczas pierwszej tury w 14 tygodniu PASI 75 uzyskało 14% pacjentów z grupy I i II, a tylko 4% badanych z grupy III. PASI 50 osiągnęło 38% pacjentów z grupy I i II i 10% badanych z grupy III. Podczas drugiej tury PASI 75 osiągnęło 23% pacjentów z grupy I i II, a w grupie placebo tylko 7% badanych. PASI 50 osiągnęło 48% z grupy I i II i 24% badanych z grupy III.
W badaniu przedstawionym przez Ellis uczestniczyło 229 pacjentów z przewlekłą łuszczycą, którym podawano dożylnie alefacept w dawce 0.025, 0.075, 0.150 mg/kg/ tydzień lub placebo przez 12 tygodni [18]. Przed badaniami rednia PASI wynosiła od 14 do 20 w całej grupie pacjentów. Po dwóch tygodniach zauważono redukcję PASI o 38% w grupie otrzymującej lek w dawce 0.025mg/kg i o 53% w obu grupach otrzymujących alefacept w dawkach 0.075 i 0.150 mg/kg. W grupie placebo PASI uległo obniżeniu o 21%. Dwanacie tygodni po zakończonej terapii u 28 pacjentów otrzymujących alefacept i u 3 osób z grupy placebo uzyskano całkowitą remisję zmian skórnych. Zaobserwowano również obniżenie liczby limfocytów T we krwi obwodowej korelujące z ustępowaniem zmian łuszczycowych.
Alefacept podawany domięniowo Do badań skutecznoci alefaceptu w leczeniu łuszczycy zakwalifikowano pacjentów z przewlekłą chorobą trwającą dłużej niż rok, ze zmianami zajmującymi powyżej 10% powierzchni ciała i z prawidłową liczba limfocytów T [19]. Lek podawano domięniowo raz w tygodniu. Pierwsza grupa pacjentów otrzymywała 10 mg leku, druga 15mg, a trzecia placebo. Po 12 tygodniach terapii w grupie I uzyskano obniżenie PASI o 41%, w grupie II o 46%, a w grupie placebo o 25%. Zauważono również, że w ciągu następnych 12 tygodni po zakończonej terapii nie doszło do wznowy, a PASI pozostało obniżone w grupie pierwszej o 41%, w drugiej o 46%, a w grupie placebo o 20%.
Bezpieczeństwo alefaceptu
W trakcie badań z zastosowaniem alefaceptu w łuszczycy nie wystąpiły żadne infekcje oportunistyczne, rozrosty nowotworowe czy immunosupresja. Podczas podawania pierwszych dawek leku pojawiły się natomiast bóle głowy, zapalenie gardła, katar, objawy grypowe, które ustępowały w trakcie trwania badań [17,18,19]. Podobnie jak w przypadku terapii efalizumabem, należy brać pod uwagę możliwoć występowania nowotworów, ciężkich infekcji, a także limfopenii, która może się rozwinąć u pacjentów po stosowaniu leku, szczególnie u tych, u których liczba limfocytów przed leczeniem znajdowała się na dolnej granicy normy.
ETANERCEPT
Etanercept jest ludzkim rozpuszczalnym receptorem TNF utworzonym z fuzji dwóch naturalnych rozpuszczalnych receptorów TNF z fragmentem ludzkiej IgG1 (ryc.2) [7]. Działanie leku polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF-A z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi, co w rezultacie sprawia, że TNF-A staje się biologicznie nieaktywny. TNF-A jako cytokina pozapalna odgrywa kluczową rolę w patogenezie wielu przewlekłych i zapalnych chorób [1]. Stan zapalny jest główną cechą łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów, w których to chorobach obserwuje się podwyższony poziom TNF-A. Lek, oprócz skutecznoci i bezpieczeństwa, charakteryzuje się również łatwym aplikowaniem. Pacjenci mogą samodzielnie wykonywać iniekcje podskórne raz lub dwa razy w tygodniu.
Badania kliniczne etanerceptu
Etanercept podawany podskórnie w łuszczycy W drugiej fazie badań kontrolnych wzięło udział 112 pacjentów, których losowo podzielono na 2 grupy [20]. Grupa I otrzymywała placebo, a grupa II etanercept w dawce 25 mg podskórnie 2 razy w tygodniu przez 24 tygodnie. W badaniu porównywano liczbę pacjentów, która podczas 12-tygodniowej terapii osiągnęła PASI 50, 75 i 90. Pacjenci w obu grupach charakteryzowali się rednią PASI
17-19, obszarem zajętej powierzchni ciała powyżej 30% i ponad dwudziestoletnim czasem trwania łuszczycy. W 12 tygodniu PASI 75 uzyskało 30% pacjentów otrzymujących lek i w 24 tygodniu odsetek ten uległ zwiększeniu do 56% pacjentów. W grupie placebo tylko 5% badanych osiągnęło PASI 75 w 24 tygodniu. W grupie leczonej etanerceptem duży odsetek pacjentów osiągnął PASI 50. W 12 tygodniu badania PASI 50 osiągnęło 70% pacjentów, a w 24 tygodniu PASI 50 uzyskało 76% badanych.
Leonardi opisał badanie, w którym wzięło udział 652 pacjentów z aktywną postacią łuszczycy. Powierzchnia zajętej skóry wynosiła więcej niż 10%, a minimalne PASI 10 [21]. Pacjentów podzielono na 4 grupy i podawano im lek lub placebo podskórnie. Grupa I otrzymywała placebo, grupa II 25 mg etanerceptu raz w tygodniu, grupa III 25 mg 2 razy w tygodniu, a grupa IV 50 mg leku 2 razy w tygodniu. W 12 tygodniu PASI 75 osiągnęło 4%
pacjentów z grupy I, 14% badanych z grupy II, 34% pacjentów z grupy III, a z grupy IV 49% pacjentów. Również duże różnice między grupą placebo a grupami otrzymującymi etanercept widoczne były w osiągnięciu PASI 50. Wskanik ten osiągnęło 13% badanych z grupy I, 41% z grupy II, 58% z grupy III i 74% z grupy IV. Po 24 tygodniach terapii PASI 75 uzyskało 25% pacjentów z grupy II, 44% badanych z grupy III i 59% z grupy IV.
Etanercept podawany podskórnie w łuszczycowym zapaleniu stawów Mease w swoim badaniu sprawdzał skutecznoć i bezpieczeństwo etanerceptu w leczeniu łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów [22]. Badaniem objęto 205 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Badani zostali podzieleni na 2 grupy. Pierwsza otrzymywała placebo, druga podskórnie 25mg leku 2 razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Etanercept zmniejszył znacząco objawy łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy. W 12 tygodniu ACR20 (American College of Rheumatology 20% improvement criteria) osiągnęło 59% pacjentów otrzymujących etanercept i 15% badanych z grupy placebo. Jednoczenie widoczna była duża poprawa w łuszczycowych zmianach skórnych w 24 tygodniu. PASI 75 osiągnęło 23% pacjentów z grupy otrzymującej lek i tylko 3% w grupie placebo. Jakoć życia pacjentów stosujących etanercept uległa znacznej poprawie. Ustąpiły bóle i obrzęki, a proces dalszego niszczenia stawów uległ zahamowaniu.
Bezpieczeństwo etanerceptu
W trakcie przeprowadzanych badań lek był dobrze tolerowany. Obserwowano jedynie pojedyncze przypadki objawów niepożądanych: zmiany w miejscu wstrzyknięcia (krwawienie, zasinienie, rumień, wiąd, ból i obrzęk), infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne. Bardzo rzadko występowały ciężkie infekcje lub trombocytopenia [20,21]. Długotrwała terapia lekiem okazała się równie bezpieczna jak 12-tygodniowa [1]. Działania niepożądane, które się pojawiły, były identyczne z tymi, które wystąpiły podczas badań klinicznych trwających 12 tygodni.
INFLIKSIMAB
Infliksimab jest to chimeryczne ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne (ryc. 2), wiążące się z dużym powinowactwem zarówno z rozpuszczalną, jak i transbłonową formą ludzkiego czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-A) [23]. Infliksimab wiąże się z cząsteczkami TNF-A w osoczu i chorych tkankach, co jest równoznaczne z utratą aktywności biologicznej TNF-A. Blokada czynnika TNF-A przyczynia się do zahamowania stanu zapalnego, który przyczynia się do zaostrzenia zmian łuszczycowych i łuszczycowego zapalenia stawów. Oprócz łuszczycy, lek ten znalazł zastosowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i w chorobie Cohna [24]. Lek podawany jest w postaci dożylnych infuzji trwających około 2-3 godzin.
Badania kliniczne infliksimabu
Infliksimab podawany dożylnie w łuszczycy W badaniach klinicznych infliksimabu wzięło udział 33 pacjentów w wieku od 21 do 69 lat, którzy chorowali na przewlekłą łuszczycę zajmującą około 5% powierzchni skóry [25]. Pacjenci zostali podzieleni na 3 grupy: grupa I placebo, grupa II infliksimab w dawce 5 mg/kg i.v., grupa III infliksimab 10 mg/kg i.v. Skutecznoć leku była oceniana na podstawie PASI. W trakcie pierwszych 8 tygodni badań PASI 75 osiągnęło 69% pacjentów z grupy I i 73% badanych z grupy III, i tylko 18% z grupy
placebo. W 9 tygodniu grupa placebo została podzielona, a pacjenci zostali przydzieleni do pozostałych grup W 10 tygodniu badania PASI 75 osiągnęło 88% pacjentów w grupie II i 80% pacjentów w grupie III. W tym samym czasie PASI 50 uzyskało 88% pacjentów z grupy II i 93% pacjentów z grupy III.
Kolejnym badaniem objęto pacjentów powyżej 18 roku życia, którzy chorowali na łuszczycę około 6 miesięcy [26]. PASI u tych pacjentów wynosiło 12, a zmiany skórne zajmowały 10% powierzchni skóry. Pacjentów odzielono na 3 grupy: grupa I placebo, grupa II infliksimab w dawce 3 mg/kg i.v., grupa III infliksimab 5 mg/kg i.v.
W 2 tygodniu terapii obserwowano znaczną poprawę wród pacjentów otrzymujących lek w porównaniu z grupą leczoną placebo. PASI 50 uzyskało 34% i 40% pacjentów, odpowiednio w grupie II i III w porównaniu z 4% badanych z grupy placebo. W 4 tygodniu PASI 75 osiągnęło 35% pacjentów z grupy I i 47% badanych z grupy III. W grupie placebo żaden z pacjentów nie miał tak dużej poprawy. W 10 tygodniu PASI 75 uzyskało 72% pacjentów z grupy II i 88% badanych z grupy III w porównaniu z 6% pacjentów z grupy placebo.
Infliksimab podawany dożylnie w łuszczycowym zapaleniu stawów
W drugiej fazie badań brało udział 101 pacjentów, których podzielono na 2 grupy [27]. W grupie pierwszej podawano lek w dawce 5 mg/kg, a w grupie drugiej placebo. W tygodniu 2, 4 i 8 terapii były zauważalne istotne zmiany między obiema grupami. W grupie otrzymującej infliksimab 71% pacjentów osiągnęło ACR20, a w grupie placebo tylko 9,8% badanych uzyskało ACR20. PASI 75 osiągnęło 70% pacjentów otrzymujących lek i 0% w grupie placebo.
Bardzo podobne wyniki obserwowano podczas 3 fazy badań, w której uczestniczyło 200 pacjentów [28]. Badani zostali podzieleni na 2 grupy. W pierwszej podawano lek 5 mg/kg, a w drugiej placebo. Skuteczność leku była obserwowana na podstawie PASI 75 i ACR20. PASI 75 osiągnęło 64% pacjentów stosujących infliksimab i 2% w grupie placebo. ACR20 uzyskało 58% pacjentów w grupie infliksimabu i 11% badanych z grupy placebo.
Bezpieczeństwo infliksimabu
W trakcie przeprowadzonych badań lek był dobrze tolerowany przez większość pacjentów. Obserwowano pojedyncze objawy niepożądane, takie jak: ból głowy, nudności, wymioty, dreszcze, ból pleców, objawy grypopodobne. U jednego z pacjentów przyjmujących 5 mg/kg rozpoznano zapalenie pęcherzyka żółciowego, u innego — podmiedniczkowe zapalenie nerek, u 7 pacjentów wystąpiły infekcje górnych dróg oddechowych, a u 2 — zapalenie tkanki łącznej. Obserwowano także zapalenia płuc i oskrzeli [26,29,30].
PODSUMOWANIE
Jak wynika z przedstawionych badań, nowe leki biologiczne wykazują dużą skuteczność w leczeniu łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów. Leki te hamują rozwój zmian łuszczycowych i doprowadzają do ich całkowitej remisji, poprawiają znacznie jakość życia pacjentów. Oprócz skuteczności, ważnym aspektem nowych leków jest ich bezpieczeństwo. Do tej pory leki stosowane w leczeniu łuszczycy, jak i PsA, wykazywały wiele działań niepożądanych, wśród których wymienić należy: nefrotoksyczność, hepatotoksyczność i zaburzenia gospodarki lipidowej. Objawy niepożądane związane ze stosowaniem nowych leków biologicznych występują rzadko i ograniczają się do zmian w miejscu podania lub objawów grypopodobnych. Niewątpliwie zaletą nowych leków jest również fakt, że nie trzeba stosować ich codziennie. Nowe leki biologiczne stanowią wielką szansę dla przewlekle chorych pacjentów z ciężkimi postaciami łuszczycy. Jedynym i bardzo istotnym ograniczeniem w możliwości ich szerszego stosowania pozostaje bardzo wysoka cena tych nowoczesnych preparatów.
Piśmiennictwo
1. Gottlieb AB. Etanercept for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. Dermatologic Therapy. 2004; 17: 401-408.
2. Mehlis. S, Gordon K. The immunology of psoriasis and biologic immunotherapy. J Am Acad Dermatol. 2003; 49: 44-50.
3. Vugmeyster Y, Kikuchi T, Lowes MA i wsp. Efalizumab (abti- CD11a) — induced increase in peripheral blood leukocytes in psoriasis patients in preferentially mediated by altered trafficking of memory CD8+ T cells into lesional skin. Clinical immunology.
2004; 113: 38-46.
4. Joshi R. Immunopathogenesis of psoriasis. Indian J Dermatol
Venereol Leprol. 2004; 70: 10-12.
5. Krueger JG. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: 1-23.
6. Griffiths CEM. The immunological basis of psoriasis. JEADV.
2003; 17: 1-5.
7. Goffe B, Cather J. Etanercept: An overview. J Am Acad Dermatol.
2003; 49: 105-111.
8. Menter MA, Krueger GC, Feldman SR et al. Psoriasis treatment
2003 at the new millennium: Position paper on behalf of the
authors. J Am Acad Dermatol. 2003; 49: 39-43.
9. Jullien D, Prinz JC, Langley RGB i wsp. T-Cell modulation for the treatment of chronic plaque psoriasis with Efalizumab (Raptiva): Mechanisms of action. Dermatology. 2004; 208: 297-306.
10. Gottlieb A, Krueger JG, Bright R i wsp. Effects of administration of single dose of a humanized monoclonal antibody to CD11a on the immunobiology and clinical activity of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2000; 42: 428-435.
11. Papp K, Bissonnette R, Krueger JG i wsp. The treatment of moderate to severe psoriasis with a new anti-CD11a monoclonal antibody. J Am Acad Dermatol. 2001; 45: 665-674.
12. Gordon KB, Papp KA, Hamilton TK i wsp. Efalizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis — a randomized controlled trial. JAMA. 2003; 290: 3073-80.
13. Leonardi CL, Papp KA, Gordon KB i wsp. Extended efalizumab therapy improves chronic plaque psoriasis: Result from a randomized phase III trial. J Am Acad Dermatol. 2005; 52: 425-433.
14. Gottlieb AB, Miller B, Lowe N i wsp. Subcutaneously administered efalizumab (anti-CD11a) improves signs and symptoms of moderate to severe plaque psoriasis. J Cutan Med Surg. 2003; 7: 198-207.
15. Leonardi CL. Efalizumab: an overview. J Am Acad Dermatol.
2003; 49: 98-104.
16. Krueger GG, Callis KP. Development and use of alefacept to treat psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2003; 49: 87-97.
17. Krueger GG, Papp KA, Stough DB i wsp. A randomized, double- blind, placebo-controlled phase III study evaluating efficacy and tolerability of 2 courses of alefacept in patient with chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2002; 47: 821-833.
18. Ellis CN, Krueger GG. Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targeting of memory effector T lymphocytes. N Engl J Med. 2001; 345: 248-255.
19. Lebwohl M, Christophers E, Langley R i wsp. An international, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial of intramuscular alefacept in patients with chronic plaque psoriasis. Arch Dermatol. 2003; 139: 719-727.
20. Gottlieb AB, Matheson R, Lowe N i wsp. A Randomized Trial of Etanercept as Monotherapy for Psoriasis. Arch Dermatol.
2003; 139: 1627-1632.
21. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT i wsp. Etanercept as
Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med. 2003;
349: 2014-2022.
22. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX i wsp. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy and effect on disease progression. Arthritis Rheum. 2004; 50: 2264-2272.
23. Gottlieb AB. Infliximab for psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2003;
49: 112-117.
24. Winterfield LS, Menter A. Infliximab. Dermatologic Therapy.
2004; 17: 409-426.
25. Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy LD i wsp. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque- type psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2003; 48: 829-835.
26. Gottlieb AB, Evans R, Li S i wsp. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: A randomized double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2004;
51: 534-542.
27. Antoni C i wsp. The infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT): substantial efficacy on synovitis and psoriatic lesions with or without concomitant DMARD therapy. Arthritis Rheum. 2002; 46: S381.
28. Kavanaugh A i wsp. Infliximab significantly improves joint and skin involvement in psoriatic arthritis to a substantial extent and irrespective of baseline joint involvement or MTX use: analysis of clinical response from the IMPACT II trial. Arthritis Rheum.
2004; 50: S617.
29. Lebwohl M. New developments in the treatment of psoriasis.
Arch Dermatol. 2002; 138: 686-688.
30. Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD i wsp. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque type psoriasis a randomized trial. Lancet. 2001; 357: 1842-1847.
« poprzednia | następna » |
---|